Zytiga: инструкция к препарату
Клинико-фармакологическая группа:
Антиандрогенный нестероидный препарат с противоопухолевой активностью/
Форма выпуска, состав и упаковка
Таблетки от белого до почти белого цвета, овальные, двояковыпуклые, с гравировкой "AA250". Действующее вещество - абиратерона ацетат. Вспомогательные вещества: лактозы моногидрат - 198.65 мг, целлюлоза микрокристаллическая - 141.22 мг, кроскармеллоза натрия - 42.9 мг, повидон (К29/К32) - 35.75 мг, натрия лаурилсульфат - 28.6 мг, кремния диоксид коллоидный - 7.15 мг, магния стеарат - 10.73 мг. 120 шт. - флаконы из полиэтилена высокой плотности (1) - пачки картонные.
Описание активных компонентов препарата «Зитига»
Фармакологическое действие Ингибитор биосинтеза андрогенов. Абиратерона ацетат in vivo превращается в абиратерон, который является ингибитором биосинтеза андрогенов. В частности, абиратерон селективно подавляет активность фермента 17α-гидроксилазы/С17,20-лиазы (CYP17). Этот фермент экспрессируется и является необходимым для биосинтеза андрогенов в яичках, надпочечниках и клетках опухоли предстательной железы. CYP17 катализирует превращение прегненолона и прогестерона путем 17α-гидроксилирования и разрыва связи С17,20 в предшественники тестостерона: дегидроэпиандростерон и андростендион, соответственно. Торможение активности CYP17 также сопровождается усилением синтеза минералокортикоидов в надпочечниках.
Андрогенчувствительный рак предстательной железы реагирует на лечение, снижающее концентрацию андрогенов. Антиандрогенная терапия, например, применение агонистов лю-либерина или проведение орхидэктомии, ослабляют синтез андрогенов в яичках, но не влияют на синтез андрогенов в надпочечниках и в опухоли. Применение препарата Зитига совместно с агонистами лю-либерина (или орхидэктомией) снижает концентрацию тестостерона в сыворотке крови до уровня ниже порога определения. Препарат Зитига снижает концентрацию тестостерона и других андрогенов в сыворотке ниже тех показателей, которые удается получить на фоне применения агонистов лю-либерина или после орхидэктомии. Это происходит из-за селективного ингибирования фермента CYP17, который требуется для биосинтеза андрогенов.
Концентрация ПCA служит биомаркером у пациентов с раком предстательной железы. Анальгетический эффект Доля пациентов, у которых отмечался паллиативный анальгетический эффект, была достоверно выше при использовании препарата Зитига, по сравнению с группой плацебо. Кроме того, по сравнению с пациентами, получавшими плацебо, у меньшей доли пациентов, получавших препарат Зитига, отмечалось прогрессирование болевого синдрома.
Риск развития костных осложнений
По сравнению с группой плацебо у меньшей доли пациентов, получавших препарат Зитига, отмечались случаи поражения костной ткани, к которым были отнесены патологический перелом, спинальная компрессия, паллиативное облучение кости, хирургическое лечение кости.
Показания — для лечения метастатического кастрационно-резистентного рака предстательной железы (в комбинации с преднизоном или преднизолоном).
Режим дозирования
Рекомендуемая суточная доза препарата Зитига составляет 1 г (4 таб. по 250 мг) 1 раз/сут за 1 ч до еды или через 2 ч после еды. Таблетки следует проглатывать целиком, не разжевывая, запивая небольшим количеством воды. Препарат Зитига применяется вместе с низкими дозами преднизона или преднизолона. Рекомендуемая доза преднизона или преднизолона составляет 10 мг/сут.
Препарат Зитига нельзя принимать с пищей. В течение 1 часа после приема препарата не рекомендуется прием пищи.
До начала лечения препаратом Зитига, каждые 2 недели в течение первых трех месяцев лечения, а затем ежемесячно следует измерять активность сывороточных трансаминаз и концентрацию билирубина. АД, концентрацию калия в крови и степень задержки жидкости в организме следует оценивать ежемесячно.
При пропуске очередной суточной дозы препарата Зитига, преднизона или преднизолона на следующий день следует принять обычную дозу пропущенного препарата.
Коррекция дозы у пациентов с нарушением функции печени
Пациентам с нарушением функции печени легкой степени не требуется коррекции дозы. Препарат Зитига не рекомендуется назначать пациентам с тяжелой степенью печеночной недостаточности. Если в ходе лечения препаратом у пациентов развились признаки гепатотоксичности (повышение активности АЛТ или АСТ в 5 раз выше ВГН или концентрации билирубина в 3 раза выше ВГН), терапию следует немедленно прекратить до полной нормализации показателей функции печени. Повторную терапию у пациентов с нормализовавшимися показателями функции печени можно начать с уменьшенной дозы 500 мг (2 таб.) 1 раз/сут. В этом случае контроль активности сывороточных трансаминаз и концентрации билирубина должен осуществляться, как минимум, каждые 2 недели в течение 3 месяцев, а затем ежемесячно. Если признаки гепатотоксичности возникают при приеме в дозе 500 мг, терапию препаратом Зитига следует прекратить. Если у пациентов в любой период терапии развивается тяжелая форма гепатотоксичности (активность АЛТ или АСТ превышает ВГН в 20 раз), препарат Зитига следует отменить, повторное назначение препарата у таких пациентов невозможно.
Побочное действие
Наиболее часто: периферические отеки, гипокалиемия, повышение АД, инфекции мочевыводящих путей, гематурия, увеличение активности АЛТ или АСТ, диспепсия, переломы. Нежелательные реакции систематизированы относительно каждой из систем органов с использованием следующей классификации частоты встречаемости: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100, <1/10), нечасто (≥1/1000, <1/100), редко (≥1/10 000,<1/1000), очень редко (<1/10 000, включая единичные случаи). Инфекционные заболевания: очень часто - инфекции мочевыводящих путей.
Со стороны эндокринной системы: нечасто - недостаточность функции надпочечников. Со стороны лабораторных показателей: очень часто - гипокалиемия; часто - гипертриглицеридемия, повышение активности АЛТ или АСТ. Со стороны соединительной ткани: часто - переломы (за исключением патологических переломов). Со стороны мочевыделительной системы: часто - гематурия. Со стороны сердечно-сосудистой системы: очень часто - повышение АД; часто - сердечная недостаточность, в т.ч. острая сердечная недостаточность, левожелудочковая недостаточность, уменьшение фракции выброса левого желудочка, стенокардия, аритмия, фибрилляция предсердий, тахикардия. Со стороны пищеварительной системы: часто - диспепсия.
Общие нарушения: очень часто - периферические отеки.
Противопоказания:
— детский возраст до 18 лет;
— тяжелое нарушение функции печени;
— повышенная чувствительность к компонентам препарата.
С осторожностью следует назначать препарат при дефиците лактазы, непереносимости лактозы, глюкозо-галактозной мальабсорбции; пациентам с нарушением функции почек тяжелой степени, поскольку клинические данные о применении препарата Зитига у таких пациентов отсутствуют; следует проявлять осторожность при лечении больных, состояние которых может ухудшаться при повышении АД или развитии гипокалиемии, например, больных с сердечной недостаточностью, с недавно перенесенным инфарктом миокарда или желудочковой аритмией; фракцией выброса левого желудочка менее 50%, сердечной недостаточностью III-IV функционального класса по классификации NYHA. Беременность и лактация Препарат Зитига не предназначен для применения у женщин.
Данных о применении препарата Зитига у беременных женщин нет. Предполагается, что прием ингибиторов CYP17 беременными женщинами изменит концентрацию гормонов, что может повлиять на развитие плода. Препарат Зитига противопоказан беременным и способным забеременеть женщинам. Для предотвращения случайного воздействия, беременные или способные забеременеть женщины не должны работать с препаратом без перчаток. Неизвестно, выделяется ли абиратерона ацетат или его метаболиты с грудным молоком.
Контрацепция у мужчин и женщин
Неизвестно, присутствует ли абиратерон или его метаболиты в сперме. Необходимо использовать презерватив, если планируется половой акт с беременной женщиной. Если половой акт планируется с женщиной детородного возраста, необходимо использовать презерватив наряду с другими эффективными методами контрацепции. Способность к зачатию Исследований токсичности абиратерона ацетата для репродуктивной системы не проводилось, данных о влиянии препарата на способность к зачатию нет.
Применение при нарушениях функции печени
Для больных, имеющих до начала лечения нарушение функции печени легкой степени (класс А по классификации Чайлд-Пью) коррекции дозы препарата не требуется. Препарат Зитига нельзя применять у пациентов с умеренной или тяжелой степенью печеночной недостаточности, класс В и С по классификации Чайлд-Пью. Применение при нарушениях функции почек Следует с осторожностью назначать препарат Зитига пациентам, больным раком предстательной железы с нарушением функции почек тяжелой степени, поскольку клинические данные о применении препарата Зитига у таких пациентов отсутствуют.
Применение для детей
Для детей применение препарата Зитига неактуально, поскольку у данной возрастной категории не бывает рака предстательной железы.
Особые указания
Прием препарата Зитига одновременно с пищей значительно увеличивает всасывание абиратерона ацетата. Эффективность и безопасность препарата Зитига, принятого с пищей, не установлена. Препарат Зитига нельзя принимать с пищей. Повышение АД, гипокалиемия и задержка жидкости вследствие избытка минералокортикоидов Препарат Зитига может вызвать повышение АД, гипокалиемию и задержку жидкости из-за повышения концентрации минералокортикоидов вследствие ингибирования фермента CYP17.
Прием кортикостероидов ослабляет стимулирующее действие АКТГ, что приводит к снижению частоты и тяжести этих побочных реакций. Следует проявлять осторожность при лечении пациентов, клиническое состояние которых может ухудшиться при повышении АД, развитии гипокалиемии или задержке жидкости в организме (например, у пациентов с сердечной недостаточностью, недавно перенесенным инфарктом миокарда или с желудочковой аритмией). Препарат Зитига следует с осторожностью назначать пациентам с сердечно-сосудистыми заболеваниями в анамнезе. Безопасность препарата у пациентов с фракцией выброса левого желудочка < 50% или с сердечной недостаточностью III-IV функционального класса по классификации NYHA не установлена.
Перед началом применения препарата Зитига следует скорректировать гипокалиемию и повышение АД. Артериальное давление, концентрацию калия в плазме крови и степень задержки жидкости следует контролировать, как минимум, 1 раз в месяц.
Гепатотоксичность
В клинических исследованиях зарегистрировано выраженное повышение активности печеночных ферментов, требовавшее отмены или коррекции дозы препарата. Активность, сывороточных трансаминаз и билирубина следует измерять до начала применения препарата Зитига, каждые 2 недели в первые 3 месяца лечения, а затем ежемесячно. При развитии клинических симптомов и признаков, позволяющих предположить нарушение функции печени, следует немедленно измерить активность сывороточных трансаминаз.
При повышении активности АЛТ или АСТ в 5 раз выше ВГН или концентрации билирубина в 3 раза выше ВГН, применение препарата Зитига следует немедленно прекратить, и следует тщательно контролировать функцию печени. Препарат Зитига можно применять снова только после возвращения показателей функции печени к исходным значениям, и только при условии назначения в более низких дозах.
Если у пациентов в любой период терапии развивается тяжелая форма гепатотоксичности (активность АЛТ или АСТ превышает ВГН в 20 раз), препарат Зитига следует отменить, повторное назначение препарата у таких пациентов невозможно.
Отмена ГКС и купирование стрессовых ситуаций
При отмене преднизона или преднизолона следует проявлять осторожность и контролировать признаки недостаточности функции коры надпочечников. Если применение препарата Зитига продолжается после отмены ГКС, то следует контролировать появление симптомов избытка минералокортикоидов.
У пациентов, получающих преднизон или преднизолон, при развитии стрессовых ситуаций может потребоваться повышенная доза ГКС перед, во время и после стрессовой ситуации. Одновременное назначение препарата Зитига и химиотерапии
Безопасность и эффективность одновременного назначения препарата Зитига и цитотоксической химиотерапии не установлены.
Вспомогательные вещества
Данный лекарственный препарат содержит 1 ммоль (27.2 мг) натрия в каждой дозе (четырех таблетках), что необходимо принимать во внимание при лечении пациентов получающих диету с контролируемым содержанием натрия.
Влияние на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами
Препарат Зитига не влияет или оказывает ничтожно малое влияние на способность управлять автомобилем и движущимися механизмами. Передозировка Данные о передозировке препаратом Зитига ограничены. Специфического антидота нет. В случае передозировки прием препарата Зитига следует прекратить, и следует проводить общие поддерживающие мероприятия, включая контроль аритмии.
Также следует контролировать функцию печени. Лекарственное взаимодействие В исследованиях in vitro было показано, что абиратерон ингибирует печеночные изоферменты, участвующие в метаболизме лекарственных препаратов - CYP1A2, CYP2D6 и CYP2C8. В исследовании по оценке влияния абиратерона ацетата, принимаемого совместно с преднизоном, на однократную дозу декстрометорфана (субстрата изофермента CYP2D6) AUC декстрометорфана увеличилась приблизительно на 200%. AUC24 дектрофана, активного метаболита декстрометорфана, увеличилась приблизительно на 33%.
Рекомендуется с осторожностью назначать препарат Зитига пациентам, получающим препараты, которые метаболизируются при участии CYP2D6, особенно это касается препаратов с узким терапевтическим индексом. В таких случаях следует рассмотреть возможность снижения дозы препаратов с узким терапевтическим индексом, метаболизирующихся изоферментом CYP2D6, в т.ч. таких препаратов как метопролол, пропранолол, дезипрамин, венлафаксин, галоперидол, рисперидон, пропафенон, флекаинид, кодеин, оксикодон и трамадол.
Отсутствуют клинические данные по применению препарата Зитига с препаратами, являющимися субстратами изофермента CYP2C8 (например, с паклитакселом и репаглинидом). На основании данных in vitro установлено, что абиратерон является субстратом изофермента CYP3A4. Следует проявлять осторожность при одновременном приеме с сильными ингибиторами изофермента CYP3A4 (кетоконазол, итраконазол, кларитромицин, атазанавир, нефазодон, саквинавир, телитромицин, ритонавир, индинавир, нелфинавир, вориконазол) и индукторов (фенитоин, карбамазепин, рифампицин, рифабутин, рифапентин, фенобарбитал). При исследовании фармакокинетического взаимодействия сильного индуктора изофермента CYP3A4 на здоровых добровольцах - рифампицин, 600 мг в день в течение 6 дней и затем разовой дозы абиратерона ацетата 1000 мг, средняя плазменная AUC∞ абиратерона снижалась на 55%. В клинических фармакокинетических исследованиях на здоровых добровольцах одновременный прием кетоконазола, сильного ингибитора CYP3A4, не оказывал клинически значимого эффекта на фармакокинетику абиратерона.
Условия и сроки хранения
Препарат следует хранить в оригинальной упаковке в недоступном для детей месте при температуре не выше 30°С. Срок годности - 2 года.
Лекарственное взаимодействие
В исследованиях in vitro было показано, что абиратерон ингибирует печеночные изоферменты, участвующие в метаболизме лекарственных препаратов - CYP1A2, CYP2D6 и CYP2C8. В исследовании по оценке влияния абиратерона ацетата, принимаемого совместно с преднизоном, на однократную дозу декстрометорфана (субстрата изофермента CYP2D6) AUC декстрометорфана увеличилась приблизительно на 200%.
AUC24 дектрофана, активного метаболита декстрометорфана, увеличилась приблизительно на 33%. Рекомендуется с осторожностью назначать препарат Зитига пациентам, получающим препараты, которые метаболизируются при участии CYP2D6, особенно это касается препаратов с узким терапевтическим индексом. В таких случаях следует рассмотреть возможность снижения дозы препаратов с узким терапевтическим индексом, метаболизирующихся изоферментом CYP2D6, в т.ч. таких препаратов как метопролол, пропранолол, дезипрамин, венлафаксин, галоперидол, рисперидон, пропафенон, флекаинид, кодеин, оксикодон и трамадол. Отсутствуют клинические данные по применению препарата Зитига с препаратами, являющимися субстратами изофермента CYP2C8 (например, с паклитакселом и репаглинидом). На основании данных in vitro установлено, что абиратерон является субстратом изофермента CYP3A4. Следует проявлять осторожность при одновременном приеме с сильными ингибиторами изофермента CYP3A4 (кетоконазол, итраконазол, кларитромицин, атазанавир, нефазодон, саквинавир, телитромицин, ритонавир, индинавир, нелфинавир, вориконазол) и индукторов (фенитоин, карбамазепин, рифампицин, рифабутин, рифапентин, фенобарбитал).
При исследовании фармакокинетического взаимодействия сильного индуктора изофермента CYP3A4 на здоровых добровольцах - рифампицин, 600 мг в день в течение 6 дней и затем разовой дозы абиратерона ацетата 1000 мг, средняя плазменная AUC∞ абиратерона снижалась на 55%. В клинических фармакокинетических исследованиях на здоровых добровольцах одновременный прием кетоконазола, сильного ингибитора CYP3A4, не оказывал клинически значимого эффекта на фармакокинетику абиратерона.
На данный момент нет содержимого, классифицированного этим термином.